Nové kroky k personalizovanej liečbe rakoviny

Vstup imunoterapie a teda personalizovaná rakovinová terapia do klinickej praxe predstavuje v poslednej dobe dôležitý nový vývoj v onkológii. Mnohé z predchádzajúcich genetických analýz rakovinových chorôb, ktoré sú základom imunoterapie, sa zamerali na DNA. Tím vedcov zo Švajčiarska teraz skúmal zmeny na úrovni RNA podrobnejšie [1].

Analyzovali sa údaje o RNA z atómu rakoviny genómu

Za týmto účelom vedci analyzovali RNA sekvencie viac ako 8 700 pacientov s rakovinou. Údaje pochádzajú z amerického rakovinového genómu atlasu. Toto je najväčší súbor genetických údajov v rakovinovej medicíne, ktorý obsahuje genetické informácie z nádorových buniek od niekoľkých tisíc pacientov s rakovinou, o celkovo 33 rôznych rakovinových entitách.

Alternatívne spájanie a neoantigény

V kontexte génovej expresie sa genetická informácia obsiahnutá v DNA implementuje do bunky. Jedným z krokov génovej expresie je transkripcia, pri ktorej sa RNA syntetizuje ako kópia DNA. Predtým, ako sa proteíny vytvoria na základe RNA, prebehnú rôzne procesy. Jedným z týchto procesov je zostrih, pri ktorom enzýmy odstraňujú časti molekuly RNA a znova ju skladajú.

Zostrih a výsledná molekula RNA sa môžu uskutočňovať v rôznych variantoch, toto sa nazýva alternatívne zostrih. Podľa toho môže molekula RNA ako kópia génu poskytnúť plán rôznych proteínov. Počas tohto procesu môžu vzniknúť takzvané neoantigény - novo sa objavujúce antigény.

Výsledky

Vedci analyzovali údaje z Cancer Genome Atlas pre alternatívne špecifické spájanie špecifické pre nádor. Pri tom našli desaťtisíce predtým neznámych variantov alternatívneho zostrihu, ktoré sa opakovane vyskytujú u mnohých pacientov s rakovinou.

André Kahles, jeden z dvoch prvých autorov štúdie zo Švajčiarskeho federálneho technologického inštitútu v Zürichu [2], uviedol: „Zmeny na molekulárnej úrovni nie sú len jednotlivé mutácie DNA, ako je už dlho známe, ale aj do veľkej miery o rozdielnom zostrihu RNA, ako sme dokázali v našej komplexnej analýze. “

Alternatívne spájanie je výraznejšie v nádorovom tkanive

Ďalším výsledkom je, že alternatívne spájanie je oveľa výraznejšie v nádorovom tkanive ako v zdravom tkanive tela. U pľúcneho adenokarcinómu sa alternatívne spájanie vyskytuje o 30% častejšie v porovnaní so zdravým tkanivom. Prognózna hodnota alternatívneho zostrihu už bola preukázaná pre nasledujúce entity rakoviny:

  • Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
  • Rakovina vaječníkov
  • Rakovina prsníka
  • Glioblastóm
  • Uveálny melanóm.

Mutácie môžu uprednostňovať alternatívne spájanie

Vedcom sa tiež podarilo identifikovať štyri gény, ktorých mutácia podporuje výskyt alternatívneho zostrihu.

Východiskový bod pre personalizovanú imunoterapiu

Podľa vedcov novoobjavené molekulárne zmeny nemuseli nevyhnutne viesť k funkčným zmenám v rakovinových bunkách. Molekulárne rozdiely sú však východiskovým bodom pre terapiu. Novoobjavené varianty alternatívneho zostrihu vedú k zmenám proteínov, ktoré fungujú ako neoantigény, a môžu tak slúžiť ako rozpoznávacie znaky špecifické pre nádor.

Štúdia ukazuje, že až 75% skúmaných onkologických subjektov má identifikačné znaky, ktoré by mohli predstavovať potenciálny východiskový bod pre vývoj imunoterapie.

Záver

Vedci dospeli k záveru, že štúdia ukazuje, do akej miery alternatívne spájanie nádorov vedie k zmenám RNA špecifickým pre rakovinu. Tieto zmeny sú základom pre vývoj proteínov špecifických pre nádor a môžu predstavovať východiskový bod pre nové personalizované imunoterapie, ako je terapia bunkami CAR-T alebo individualizované vakcíny proti rakovine.