Skleróza multiplex: fingolimod je účinný aj u detí a dospievajúcich

Fingolimod je už schválený ako orálny modulátor receptora sfingozín-1-fosfátu u dospelých s vysoko aktívnou relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RMS). Doteraz to však nebola možnosť liečby pre detských pacientov. U detí a dospievajúcich sa SM vyskytujú častejšie a často závažnejšie recidívy ako dospelí. Negatívne účinky relapsov na pohyb a myslenie negatívne ovplyvňujú detstvo a dospievanie týchto pacientov. Novartis teraz oslovil túto skupinu až 5 percent všetkých pacientov s SM. V kontrolovanej randomizovanej štúdii PARADIGMS vedci zistili, že fingolimod má vyššiu účinnosť u detí a dospievajúcich v porovnaní s liečbou interferónom beta-1a, ktorá sa predtým u tejto skupiny pacientov uprednostňovala. Nevýhodou je však vysoký potenciál vedľajších účinkov fingolimodu. Vedci publikovali svoje výsledky v New England Journal of Medicine [1].

Fingolimod - dobrý účinok, vysoké riziko

Ako orálny modulátor receptora sfingozín-1-fosfátu patrí fingolimod (obchodný názov Gilenya) do skupiny imunosupresív. Účinná látka je syntetická replikácia prirodzene sa vyskytujúcej mykotickej látky myriocín. Fingolimod zadržiava lymfocyty v lymfatických uzlinách a tým znižuje migráciu týchto obranných buniek do centrálneho nervového systému (CNS). Vo výsledku nedôjde k autoimunitnému poškodeniu mylelínových obalov neurónových nervových vlákien typických pre SM.

Fingolimod sa v súčasnosti v Európe nesmie používať u detí. Rovnako ako natalizumab a alemtuzumab je účinná látka jedným z „agresívnych“ liekov. Aj keď významne znižujú frekvenciu relapsov u dospelých, sú spojené so značnými rizikami.

Štruktúra kurzu

Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv schválil fingolimod na použitie u detí so sklerózou multiplex vo veku od 10 rokov v máji 2018. Toto rozhodnutie bolo založené na výsledkoch kontrolovanej randomizovanej štúdie fázy III PARADIGMS. Výsledky vyšetrovaní boli prezentované na kongresoch minulý rok. Vek 215 účastníkov štúdie bol medzi 10 a 17 rokmi (priemerný vek 15,3 rokov). Súčasné obmedzenia boli iba relatívne ľahké a dosiahli skóre 0,0 až 5,5 bodu na škále stavu rozšíreného zdravotného postihnutia (skóre EDSS). Pacienti s maximálnym skóre EDSS 5,5 bodu boli schopní prejsť bez pomoci a prestávky asi 100 metrov. Na začiatku liečby došlo v priemere k 2,4 relapsom, príznaky existovali v priemere 2,1 roka.

Deti a dospievajúci v štúdii boli randomizovaní na liečbu buď štandardnou liečbou intramuskulárne injikovaným interferónom beta-1a (30 µg raz týždenne po dobu až dvoch rokov) alebo perorálnym fingolimodom (0,5 mg jedenkrát denne alebo 0,25 mg jedenkrát denne pre telesnú hmotnosť) ≤ 40 kg). Primárnym koncovým ukazovateľom bola anualizovaná miera relapsov.

Výsledky štúdie

Ročná miera relapsu fingolimodu bola 0,12. V skupine s interferónom bol pozorovaný iba pokles relapsov na 0,67. Po úprave výsledkov (95% interval spoľahlivosti 0,36 až 0,74) bolo zníženie ročných relapsov vysoko významné. Podľa odborníkov je fingolimod účinnejší u detí ako u dospievajúcich.

Centrálny sekundárny koncový ukazovateľ anualizovanej rýchlosti nových alebo novo zväčšených lézií na T2 váženom zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MRI) bol 4,39 pri fingolimode v porovnaní s 9,27 v kontrolnej skupine s interferónom. Absolútny rozdiel 4,88 lézií mohol byť hodnotený ako významný s 95% CI 2,91 až 6,84, ako aj pomerom rýchlostí 0,47 (0,36-0,62).

Počas obdobia štúdie 1,6 roka zostalo bez ďalšieho vzplanutia choroby 85,7 subjektov v skupine liečenej fingolimodom a 38,8 percent v skupine liečenej interferónom (rozdiel 46,9%; 33,7-60,1).

Zvýšený profil nežiaducich účinkov s fingolimodom

Nežiaduce udalosti sa vyskytli v obidvoch skupinách. Vedľajšie účinky, s výnimkou relapsov roztrúsenej sklerózy, sa pozorovali u 88,8% pacientov užívajúcich fingolimod v porovnaní s 95,3% pacientov užívajúcich interferón beta-1a. Pokiaľ ide o závažné nežiaduce udalosti, skupine s fingolimodom zostalo 16,8% (18 pacientov) oproti 6,5% v skupine s interferónom (7 pacientov). V skupine s fingolimodom sa u štyroch pacientov vyvinuli infekcie (vrátane apendicitídy, flegmónu, gastrointestinálnej infekcie, abscesu v ústach, vírusovej infekcie a vírusovej faryngitídy), u dvoch pacientov sa vyskytla leukopénia a u šiestich pacientov sa vyskytli kŕče (vrátane jedného tonicko-klonického záchvatu a epilepsie). V skupine s interferónom beta-1a sa infekcie (paronychia a vírusová gastritída) vyskytli iba u dvoch pacientov, supraventrikulárne tachykardie u jedného pacienta a záchvat u jedného pacienta.

Deti so sklerózou multiplex

Skleróza multiplex je diagnostikovaná najčastejšie v ranom dospelosti. Existujú však aj pediatrickí pacienti s SM. Odhaduje sa, že táto skupina predstavuje 3 až 5 percent všetkých ochorení na SM. Deti a dospievajúci majú zvyčajne viac ako dvakrát toľko frekvencií nárazu ako dospelí - s vážnymi účinkami. Negatívne dôsledky ovplyvňujú hlavne pohyb, pamäť a myslenie. Deti sa stiahnu, izolujú a cítia úzkosť. V budúcnosti by im fingolimod mohol umožniť bezstarostnejšie a lepšie detstvo a dospievanie. Štúdia PARADIGMS k tomu zjavne prispela prvým významným spôsobom. „Chcel by som poďakovať všetkým deťom, ktoré sa zúčastnili štúdie PARADIGMS, a ich rodinám, ktoré pomohli zmeniť vyhliadky detských pacientov s relapsom SM,“ povedala Dr. Tanuja Chitnis, hlavná vyšetrovateľka pre PARADIGMS a riaditeľka partnerského pediatrického súboru Sclerosis Center, Massachusetts General Hospital, Boston, USA [2]. Chitnis pokračoval: „Tieto údaje, ktoré sú dnes zverejnené, pomôžu zlepšiť vedomosti a porozumenie komunity MS o tom, ako liečiť detských pacientov, môžu hodnotiť a liečiť SM.“

Záver

U pediatrických pacientov s recidivujúcou sklerózou multiplex sa fingolimod vyznačoval zníženou frekvenciou relapsov a menšou akumuláciou lézií na MRI v porovnaní s interferónom-beta-1a počas dvoch rokov. Tento výsledok je však zahmlený zvýšenou mierou závažných nežiaducich udalostí v skupine s fingolimodom. Teraz sú potrebné dlhšie štúdie na stanovenie trvanlivosti a bezpečnosti fingolimodu pri pediatrickej skleróze multiplex. FDA preto inicioval následnú štúdiu, v ktorej je potrebné pozorovať deti a dospievajúcich po dobu dlhšiu ako päť rokov.