Antisense oligonukleotid ako kauzálny terapeutický prístup k Huntingtonovej chorobe?

pozadie

Huntingtonova choroba je choroba, ktorá sa dedí ako autozomálna dominantná vlastnosť. Je to neurodegeneratívne ochorenie a je spôsobené trinukleotidovou repetíciou CAG v géne huntingtín (HTT). Tak sa vytvorí mutovaný proteín huntingtín s chybnou molekulárnou štruktúrou. V dôsledku neúprosného zániku neurónov trpia pacienti progresívnou pohybovou poruchou s nekoordinovanými mimovoľnými svalovými kontrakciami a psychologickými zmenami. Toto chronické ochorenie vedie k úmrtiu pacienta v priemere po 15 rokoch. V súčasnosti neexistuje žiadna liečba choroby. Niektoré terapeutické prístupy sa však v súčasnosti skúmajú v štúdiách.

Profesorka Christine Kleinová, predsedníčka Nemeckej spoločnosti pre neurológiu (DGN), uvádza [1]: „Terapie začínajú v určitých bodoch procesu čítania DNA alebo expresiou huntingtínu, tj. Tvorbou chybného proteínu“.

V predloženej štúdii sa skúmala účinná látka IONIS-HTTRX, antisense oligonukleotid. IONIS-HTTRX je navrhnutý tak, aby inhiboval posolskú RNA HTT a tým znižoval koncentráciu mutovaného proteínu huntingtínu. Pretože antisense oligonukleotidy nemôžu prekonať hematoencefalickú bariéru, musia sa injikovať intratekálne.

Stanovenie cieľov

V tejto štúdii sa skúmala bezpečnosť a účinnosť IONIS-HTTRX, antisense oligonukleotidu [2].

metodológia

Tabriziho pracovná skupina uskutočnila randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu fázy 1-2a. Zahrnutí boli dospelí pacienti s chorou Chora Hungtington so skorým ochorením. Boli randomizovaní tak, aby dostávali buď IONIS-HTTRX alebo placebo v pomere 3: 1 každé 4 týždne v štyroch dávkach ako intratekálny bolus.

Voľba dávky sa stanovila predklinickými štúdiami na myšiach a primátoch (okrem človeka).

Primárnym koncovým bodom štúdie bola bezpečnosť látky a sekundárnym koncovým bodom bola farmakokinetika IONIS-HTTRX a koncentrácia mutovaného proteínu huntingtínu v mozgovomiechovom moku.

Výsledky

Do tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 46 pacientov s Huntingtonovou chorobou. 34 z nich bolo náhodne zaradených do skupiny IONIS-HTTRX a 12 pacientov dostávalo placebo. Skupina IONIS-HTTRX dostávala aktívnu zložku vo zvyšujúcich sa dávkach od 10 mg do 120 mg. Každý pacient dostal všetky štyri dávky lieku a štúdiu dokončil.

Nežiaduce reakcie na lieky 1. a 2. stupňa sa vyskytli u 98% pacientov. U pacientov s IONIS-HTTRX sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce účinky. Taktiež nedošlo k žiadnym klinicky významným zmenám v laboratórnych parametroch.

Liečba IONIS-HTTRX viedla k dávkovo závislému zníženiu mutovaného proteínu huntingínu v mozgovomiechovom moku
(Priemerná percentuálna zmena založená na základnej hodnote: 10% v skupine s placebom; v skupine IONIS-HTTRX: -20% s 10 mg účinnej látky, -25% s 30 mg, -28% s 60 mg, -42% s 90 mg a -38% pri 120 mg účinnej látky).

Funkčné neurologické, kognitívne a psychiatrické testy nepreukázali žiadne rozdiely medzi začiatkom a koncom štúdie.

Záver

Autori štúdie dospeli k záveru, že sa zdá, že intratekálne podávanie IONIS-HTTRX nie je spojené so závažnými nežiaducimi účinkami u pacientov s včasnou Huntingtonovou chorobou. Pozorovali tiež dávkovo závislé zníženie koncentrácie mutovaného proteínu huntingtínu.

Autori však výslovne poukázali na to, že zo štúdie nemožno odvodiť žiadne štatistické údaje o klinickej účinnosti účinnej látky. Profesor Dr. med. Alexander Münchau, vedúci Lübeckovho centra pre zriedkavé choroby (ZSE), vysvetľuje: „Je to veľmi sľubný signál, že sa znížila expresia chybného proteínu huntingtínu v likéri. Zatiaľ však nevieme, do akej miery koncentrácia Htt spôsobuje ochorenie alebo je iba náhradným parametrom. Je potrebné zdôrazniť, že zatiaľ neexistujú spoľahlivé dôkazy o tom, že zníženie huntingtínu v CSF vedie aj k zlepšeniu klinického obrazu. Počet pacientov a doba trvania štúdie na to v tejto štúdii fázy 2 jednoducho nestačili. “

výhľad

V roku 2018 sa začala placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 „GENERATION-HD1“, ktorej sa zúčastňuje aj päť nemeckých centier. Sem bude zahrnutých 660 symptomatických pacientov, ktorým bude podávaný antisense oligonukleotid v rôznych dávkach.

„Okrem rozsiahlych laboratórnych testov protokol o štúdii poskytuje aj sériu klinických testov na motorický, kognitívny a psychosociálny priebeh ochorenia,“ vysvetľuje Münchau, „aby sme v dohľadnej dobe dúfali, že terapia bude ukážte tiež klinické účinky, v ktoré sme urgentne dúfali. ““