Erupcia drog

definícia

Erupcie liekov sú kožné prejavy reakcií z precitlivenosti na lieky (reakcie na lieky). Svetová organizácia pre alergiu (WAO) definuje reakcie z precitlivenosti ako reprodukovateľné príznaky spôsobené vystavením konkrétnemu stimulu v dávke, ktorú normálni ľudia ľahko tolerujú.

Pod reakciami na lieky sú zhrnuté vedľajšie účinky liekov, klinický obraz pripomína alergickú reakciu, ale nie sú vždy alergické, ale môžu mať aj nealergický pôvod. Sú klasifikované ako reakcie typu B, pretože sú nepredvídateľné a závisia iba čiastočne od dávky. Na druhej strane reakcie typu A zahŕňajú predvídateľné nežiaduce reakcie na liek (ADR) závislé od dávky.

Erupcie liekov sa vyskytujú s oneskorením najmenej niekoľko hodín, zvyčajne však dní a niekedy dokonca týždňov po systémovej alebo topickej aplikácii lieku (reakcie oneskoreného typu). Môžu byť alergické alebo nealergické.

Okrem liekových vyrážok sa môžu reakcie na liek prejaviť aj ako žihľavka (reakcie okamžitého typu) a ako ekzém na pokožke a na pokožke.

Druhy drogových erupcií

Príznaky liekových erupcií sa môžu líšiť. Niektoré liekové erupcie sú sprevádzané systémovými reakciami, ktoré môžu mať oveľa závažnejší a niekedy život ohrozujúci priebeh. Rozlišuje sa medzi nasledujúcimi typmi drogových vyrážok, ktoré môžu byť alergické aj nealergické:

  • makulárna alebo makulopapulárna vyrážka
  • fixovaná liečivá vyrážka
  • Vyrážka na lieku s eozinofíliou a syndrómom systémových príznakov (DRESS)
  • Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)
  • toxická epidermálna nekrolýza (TEN) (Lyellov syndróm)
  • pustulárna vyrážka
  • generalizovaná vezikulárna erupcia fixovaného lieku
  • akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
  • symetrický intertriginózny a flexurálny exantém súvisiaci s drogami [SDRIFE])

Epidemiológia

Asi 3,5% pacientov v Európe je hospitalizovaných kvôli drogovej reakcii. Asi 10% stacionárnych pacientov zažije počas pobytu drogovú reakciu. V prieskumoch udáva alergiu na lieky 35 - 38% respondentov. Pri analýze údajov o pacientoch v USA bolo 12,8% pacientov alergických na penicilín, 7,4% na sulfónamidy, 6,8% na opiáty a 3,5% na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID). Najčastejšie sa reakcie na lieky prejavujú kožnými príznakmi. Vzhľadom na často nepresné rozlíšenie medzi alergickými a nealergickými reakciami na lieky v každodennej klinickej praxi sa pri zverejnených číslach odporúča opatrnosť. Väčšina vedcov má podozrenie, že veľa dokumentovaných alergií na lieky sa dá skutočne pripísať nealergickým reakciám na lieky.

príčiny

Za erupcie alergických liekov je zvyčajne zodpovedný oneskorený alergický mechanizmus závislý od T-buniek.

Príčiny erupcií nealergických liekov neboli s určitosťou objasnené. Predpokladá sa, že T bunky sú priamo stimulované zodpovedným liečivom.

Rizikové faktory pre liekové reakcie

Najvyššie riziko kožných reakcií na liek je pri topickej aplikácii, po ktorej bezprostredne nasleduje intrakutánna alebo subkutánna injekcia. Pri intramuskulárnom a intravenóznom podaní je riziko o niečo nižšie. Riziko reakcií je najnižšie, ak sa liek užíva perorálne. Nasledujúce faktory navyše zvyšujú riziko erupcie lieku:

  • ženské pohlavie
  • predchádzajúce reakcie z precitlivenosti na liek
  • Infekčné choroby, najmä vírusové infekcie
  • genetické faktory (typ HLA)
  • Krížová senzibilizácia
  • Pečeň a / alebo Zlyhanie obličiek
  • Polymedikácia (> 5 liekov)
  • Prerušovaná lieková terapia

Lieky, ktoré môžu spôsobiť erupcie liekov

Rôzne látky môžu spôsobiť alergické a nealergické kožné reakcie. To, či liek v konkrétnom prípade vyvolá erupciu, závisí tiež od sprievodných okolností, typu aplikácie a rizikových faktorov pacienta. Okrem toho sa na trh stále dostávajú nové účinné látky a kombinácie účinných látok s rôznymi prísadami, nosičmi a pomocnými látkami, ktorých potenciál ako spúšťača reakcií na lieky sa často ukáže až v každodennej praxi. Nasledujúci zoznam preto netvrdí, že je vyčerpávajúci:

  • Antibiotiká a antiinfektíva: amoxicilín, kombinácia amoxicilín-klavulanová kyselina, ampicilín, moxifloxacín, ciprofloxacín, kotrimoxazol, streptomycín, klindamycín, vankomycín, pyrazínamid, rifampicín
  • NSAID a reumatoidná terapia: D-penicilamín, naproxén, piroxikam, meloxikam, metamizol, paracetamol (ibuprofén, diklofenak a kyselina acetylsalicylová) sú najbežnejšími spúšťačmi liekových reakcií po antibiotikách, ale zvyčajne spôsobujú okamžité reakcie so žihľavkou a opuchom tváre).
  • Antifungálne lieky: mikonazol, terbinafín, flukonazol
  • Antiepileptiká: karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, lamotrigín
  • Lokálne anestetiká (najmä esterového typu): benzokaín, oxybuprokaín, prokaín, tetrakaín
  • Antiretrovírusové lieky / antivirotiká (spúšťačom je pravdepodobne aj polymedikácia): napr. Nevirapín, abakavir, indinavir, vidarabín
  • Antikoagulanciá a inhibítory agregácie krvných doštičiek: nízkomolekulárne heparíny, klopidogrel, tiklopidín, prasugrel
  • Inzulín, najmä prísady: fenol, metakrezol, síran protamínu, zinok
  • Kardiovaskulárne lieky: napríklad ACE inhibítory

Iné lieky:

  • Alopurinol
  • Tiabendazol
  • Röntgenové kontrastné médiá
  • Vakcíny
  • Protilátky (imunoglobulíny)
  • Svalové relaxanciá
  • Hormóny štítnej žľazy

Patogenéza

Patogenéza liekových erupcií nie je úplne objasnená. Alergické a nealergické príbuzné genézy liekových vyrážok sa zásadne líšia.

Erupcia alergických liekov

Ako pri každej alergickej reakcii, aj pred liekovými vyrážkami predchádza fáza senzibilizácie, ktorá zvyčajne trvá päť až desať dní. V prípade opätovného vystavenia nízkym dávkam látok dôjde k oneskorenej reakcii typu IV sprostredkovanej T-bunkami s latenciou šesť až 48 hodín.

Erupcia nealergického lieku

Nealergické liekové reakcie sa označujú aj ako pseudoalergické, idiosynkratické alebo intolerančné reakcie. Predchádza im fáza povedomia. Na vyvolanie intolerančnej reakcie je potrebná vyššia dávka liečiva ako alergická reakcia. Napríklad priame uvoľnenie histamínu sprostredkované liekom je známe ako patomechanizmus pre reakcie okamžitého typu. V prípade reakcií neskorého typu, ako sú liekové erupcie, sa diskutuje o nealergickej idiosynkratickej aktivácii T-buniek podľa koncepcie p-i, o farmakologickej interakcii liekov s imunitnými receptormi. To by malo viesť k priamej väzbe liečiva na náhodne sa zhodujúci receptor T buniek alebo na molekulu MHC, ktorá stimuluje T bunku. Táto stimulácia T-bunkami spôsobuje rovnaké klinické príznaky ako reakcia typu IV, ale špecifická senzibilizácia ako pri alergickej reakcii nie je potrebná.

Príznaky

Reakcia na liek, ktorá nie je alergická, zvyčajne nie je taká závažná ako alergická. Inak však možno príznaky alergických a nealergických reakcií na lieky len ťažko rozlíšiť. Väčšina drogových erupcií je mierna. Existujú však kožné reakcie neskorého typu, ktoré sú veľmi závažné a môžu byť smrteľné.

Antibiotiká zvyčajne spôsobujú ľahké formy erupcie liekov. V prípade ťažkých foriem sú však často spúšťacím mechanizmom antiepileptiká. Boli tiež opísané ťažké liečebné cykly pre alopurinol, nevirapín, sulfametoxazol a nesteroidné protizápalové lieky typu oxikamu.

Makulárna alebo makulopapulárna vyrážka

Makulárna alebo makulopapulárna vyrážka je najbežnejšou kožnou liekovou reakciou. Jedná sa o exantém s malými alebo veľkými škvrnami, ktorý môže pripomínať vyrážku u rubeoly alebo osýpok. Kožné zmeny sa zvyčajne šíria z kmeňa na perifériu. Tvár je postihnutá zriedka. Je možná tvorba kožných vyrážok, najmä na končatinách. Mierna horúčka môže sprevádzať zmeny na koži.

Opravená erupcia lieku

Pri ďalšom použití toho istého lieku (často kombinácia sulfametoxazolu a trimetoprimu) sa táto vyrážka vytvára na rovnakých miestach kože ako predtým. Postihnuté sú väčšinou akre, kde sa tvorí numulárny (mince podobný) erytém s centrálnym vezikulom alebo pľuzgierom (kokarda). Po rýchlom hojení môže zostať pozápalová hyperpigmentácia. Fixná erupcia liečiva sa môže šíriť po celom povrchu tela pri opakovanom kontakte, ale aj pri viacerých reakciách. Možné sú vážne formy kurzu ako generalizovaná bulózna erupcia fixných liekov (GBFDE).

Symetrická intertriginózna a ohybová vyrážka vyvolaná liekom

Symetrický intertriginózny a ohybový exantém súvisiaci s liekom [SDRIFE] je ostro ohraničený symetrický exantém na veľkých flexoroch, ako aj na gluteálnych a genitálnych oblastiach.

Erythema exudativum multiforme

Erytém exudativum multiforme (EEM) je známy z herpetických infekcií. Mnoho drogových erupcií je spojených s EEM podobnými výkvetmi, ktoré sa často spájajú. Ak sa výkvetiny šíria do slizníc, hovorí sa im EEM major.

Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Bulózna alergická vyrážka na liek vyvolaná Stevens-Johnsonovým syndrómom (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) sú podobné okrem distribučného modelu. Zatiaľ čo u SJS sú v popredí slizničné lézie (30% je ovplyvnených zmenami. Ak je postihnutých 15–30% povrchu tela, hovorí sa o zmiešanej forme SJS / TEN.

Vyrážky SJS a TEN začínajú purpuriformnými, niekedy bolestivými makulami, ktoré sa šíria rýchlo a sútokom. Vznikajú epidermálne pľuzgiere a nekrózy, ktoré vedú k odlupovaniu epidermy alebo sliznice. Znak Nikolského je pozitívny. Jedna forma TEN je známa aj ako Lyellov syndróm. Bulóznych alergických drogových erupcií sa obávame kvôli ich závažnému a život ohrozujúcemu priebehu, vyskytujú sa však veľmi zriedka (približne 1 - 2 prípady na 1 milión obyvateľov ročne).

DRESS syndróm

Vyrážka s eozinofíliou a syndrómom systémových symptómov (DRESS syndróm) je spojená s eozinofíliou a systémovými prejavmi. DRESS syndróm je zriedkavý, ale môže byť smrteľný. Zvyčajne to začína 2-8 týždňov po prvej aplikácii lieku. Príznaky môžu pretrvávať niekoľko týždňov po ukončení užívania zodpovedných liekov. Klinické prejavy syndrómu DRESS zahŕňajú:

  • generalizovaná vyrážka
  • Edém tváre
  • horúčka
  • Krvný obraz: eozinofília, lymfocytóza, trombocytopénia
  • zväčšené lymfatické uzliny
  • Zápal vnútorných orgánov: napr. B. hepatitída, zápal obličiek, zápal pľúc, perikarditída, myokarditída.

Akútna generalizovaná exantemická pustulóza

Pri akútnej generalizovanej exantemickej pustulóze (AGEP) sa na začervenanej a edematóznej pokožke vytvárajú do niekoľkých hodín sterilné, malé, folikulárne pustuly. Vyrážka je svrbivá a môže spôsobiť pocity pálenia. Spravidla je sprevádzaná horúčkou. AGEP môže byť životu nebezpečný.

Diagnóza

Existuje podozrenie na erupciu lieku, ak zmene kože predchádzala aplikácia lieku. Je potrebné poznamenať, že liek sa mohol aplikovať dni alebo týždne vopred. V prípade alergickej reakcie mohla senzibilizácia na liek prebehnúť roky pred súčasným klinickým obrazom.

Pretože určuje ďalší diagnostický postup, musí sa čo najrýchlejšie rozlišovať medzi reakciami okamžitého a neskorého typu na základe priebehu v priebehu času a klinického obrazu. Urtikaria a angioedém bývajú okamžitého typu, makulárne / makulopapulárne vyrážky bývajú neskorého typu.

Najskôr šesť týždňov po zahojení kožných zmien v dôsledku neskorej reakcie na liek je potrebné objasniť, či ide o alergickú reakciu alebo intoleranciu (pseudoalergiu). V každom prípade by sa diagnóza mala vykonať do šiestich mesiacov od aktuálneho ochorenia.

anamnese

Na vytvorenie spojenia medzi aplikáciou lieku a aktuálnymi kožnými léziami by sa mali okrem vyjadrení pacienta, ak sú k dispozícii, použiť nasledujúce dokumenty:

  • Lekárske správy
  • Dokumentácia o pokroku
  • Protokoly o anestézii
  • fotografie

V prípade polymedikácie sa pre získanie prehľadu odporúča pripraviť časový diagram časovej postupnosti aplikácie potenciálne zodpovedných liekov.

Typické časové intervaly

Uvedené typické časové intervaly medzi prvou aplikáciou lieku a prvým objavením sa symptómov slúžia ako pomôcka. V jednotlivých prípadoch môžu nastať odchýlky:

  • Žihľavka, anafylaxia: zvyčajne do 1 hodiny, zriedka do 12 hodín po expozícii
  • Erupcia makulopapulárneho lieku: 4 - 14 dní po začiatku podávania
  • AGEP: 1-12 dní po začiatku kŕmenia
  • SJS / TEN: 4-28 dní po začiatku kŕmenia
  • ŠATY: 2-8 týždňov po začatí kŕmenia

V prípade opakovaných reakcií sa časový interval v porovnaní s prvou reakciou skráti.

poliklinika

Dermatologické vyšetrenie pri podozrení na erupciu lieku nezahŕňa iba vonkajšiu pokožku, ale aj sliznice a kožné adnexy blízko pokožky, napríklad vlasy a nechty. Charakteristiky lézií sa musia zaznamenávať systematicky. K tomu je potrebné zdokumentovať nasledovné:

  • Morf lézií vrátane veľkosti a tvaru
  • Lokalizácia (trup, ohyb, akra, oblasti tela vystavené svetlu)
  • Distribučný vzor (ohyb končatín, symetrický)

Laboratórne testy

V akútnom štádiu slúži na stanovenie diferenciálneho krvného obrazu, ako aj parametrov pečene a obličiek, k identifikácii možného systémového postihnutia v počiatočnom štádiu. Eozinofília, neutrofília, cytopénia a / alebo patologické hodnoty pečene a obličiek sa majú interpretovať ako náznaky systémového postihnutia v kontexte závažnej reakcie na liek a vyžadujú okamžité vysadenie potenciálne zodpovedných liekov.

histológia

V prípade pochybností môže histologické vyšetrenie bioptického materiálu odobratého z lézie pomôcť objasniť, či sú kožné zmeny skutočne prejavom liekovej reakcie.

Alergologická diagnostika

Alergologická diagnostika by sa mala vykonať najskôr šesť týždňov po odznení kožných prejavov, ale do šiestich mesiacov po chorobe. Na tento účel sú k dispozícii metódy in vivo a in vitro.

In-vivo testy

Môžu sa použiť intrakutánne testy alebo testy na škrabance a náplasti a ak je to potrebné, provokačné testy s podozrivými liekmi alebo alternatívnymi prípravkami. V prípade závažných reakcií z precitlivenosti sa môžu intrakutánne alebo testy poškriabania vykonať iba vo výnimočných prípadoch, pretože pre pacienta predstavujú zdravotné riziko. To platí aj pre provokačné testy, ktoré by sa mali vykonať až po dôkladnom zvážení rizík a prínosov.

Testy in vitro

Nasledujúce testy sú vhodné na objasnenie reakcií neskorého typu:

  • Test proliferácie lymfocytov (LTT),
  • Skúška s imunosorbentom spojeným s enzýmom (ELISpot)
  • Stanovenie imunosorbentu spojené s enzýmom (ELISA)

Preukázaná alergia na lieky alebo pseudoalergia, ako aj podozrenie by mali byť uvedené v pase na alergiu, ktorý by mal mať pacient pri sebe. Kópia preukazu totožnosti by mala byť archivovaná v lekárskych záznamoch pacienta.

Diferenciálne diagnózy

Nasledujúce diferenciálne diagnózy musia byť objasnené v každom jednotlivom prípade a v prípade potreby vylúčené:

  • irálne infekcie (napr. osýpky)
  • iné infekcie
  • erytrodermické ochorenia kože (napr. atopická dermatitída)
  • Žihľavka
  • diseminovaná kontaktná dermatitída
  • kožný lupus erythematosus
  • autoimunitné bulózne dermatózy (napr. bulózny pemfigoid, pemphigus vulgaris)
  • leukocytoklastická vaskulitída
  • akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm)

terapia

Prvým terapeutickým opatrením je vysadenie podozrivého lieku. Zlepšenie príznakov však možno často očakávať až po určitom oneskorení. Reakcia neskorého typu niekedy vedie dokonca k zhoršeniu klinického obrazu. V závislosti od lieku a typu reakcie môže trvať celé týždne, kým sa pacient úplne zahojí.

Veľmi mierne prechody

V prípade veľmi miernych foriem exantému, ak nie je k dispozícii dostatok alternatívnych liekov, je možné zvážiť aj liečbu zodpovednými liekmi. To si však vyžaduje dôkladné sledovanie pacienta, aby sa čo najrýchlejšie identifikovalo možné zhoršenie stavu. Súbežná liečba glukokortikoidmi a / alebo antihistaminikami zmierňuje príznaky. U niektorých pacientov sa vyvinie tolerancia k lieku.

Mierne až mierne prechody

Po vysadení lieku je možné mierne až stredne silné liekové vyrážky liečiť lokálnymi a systémovými glukokortikoidmi a antihistaminikami, v závislosti od príznakov.

Silné prechody

Podozrenie na lieky sa musí okamžite vysadiť. V závažných prípadoch je obvykle nevyhnutná symptomatická liečba pacienta systémovými imunosupresívami, imunomodulátormi a antipyretikami. V prípade rozsiahleho odlupovania kože v dôsledku bulóznej erupcie lieku sa odporúča terapia v centre popálenín. Pretože je možné postihnutie očí, pacienti by mali byť vyšetrení oftalmologicky.

predpoveď

Prognóza erupcie lieku sa v závislosti od typu pohybuje od úplného vyliečenia a možno aj vývoja tolerancie smerom k vyvolávajúcej droge až po ťažké priebehy vyžadujúce intenzívnu lekársku terapiu, ktoré môžu byť smrteľné.

profylaxia

Ak je známa precitlivenosť na liečivo, je potrebné sa vyhnúť použitiu zodpovedajúceho liečiva a krížovo reagujúcich látok.

Rady

Ak lieky, ktoré vyvolávajú erupciu lieku, nie sú ani nahraditeľné, ani nahraditeľné, je možné pokúsiť sa o vyvolanie tolerancie. Liečivo sa podáva pacientovi s postupným zvyšovaním dávky (analogicky k desenzibilizácii) s dôkladným monitorovaním. V závažných prípadoch je indukcia tolerancie kontraindikovaná.